Ngày 15/11/2023, Trường Đại học Khoa học và Công nghệ Hà Nội (USTH) đã tổ chức Buổi bảo vệ luận án tiến sĩ cho Nghiên cứu sinh Nguyễn Phương Nhung, chuyên ngành Công nghệ Sinh học, Nông, Y, Dược. NCS đã bảo vệ thành công đề tài luận án tiến sĩ: Nghiên cứu xác định các chất chống ung thư bằng phương pháp hoá di truyền”.
Đề tài được hướng dẫn khoa học bởi PGS.TS. Phạm Thế Hải và TS. Nguyễn Thị Kiều Oanh – Phó trưởng khoa Khoa học Sự sống, USTH.
Buổi bảo vệ có sự tham gia của 5/5 thành viên Hội đồng, gồm:
- PGS. TS. Nguyễn Hải Đăng – Chủ tịch, USTH;
- TS. Gerardo Casanola Martin – Phản biện, Đại học Bang Bắc Dakota (Mỹ);
- PGS. TS. Phương Thiện Thương – Phản biện, Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam – Hàn Quốc;
- PGS. TS. Phạm Minh Quân – Ủy viên, Viện Hóa học các Hợp chất thiên nhiên, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam;
- TS. Lê Hồng Luyến – Ủy viên, Thư ký, USTH.
Tại buổi bảo vệ, NCS Nguyễn Phương Nhung đã trình bày những kết quả nghiên cứu đạt được của luận án trước Hội đồng.
NCS Nguyễn Phương Nhung cho biết trong những năm gần đây, ổn định cấu trúc xoắn tứ G (G4) nổi lên như một xu hướng phát triển thuốc ung thư đầy hứa hẹn hướng tới chức năng telomer. Các phương pháp sàng lọc hợp chất làm bền vững G4 đã được phát triển tới thời điểm hiện tại chủ yếu dựa trên thiết kế các dẫn chất mới của các khung cấu trúc có tác dụng đã biết hoặc sàng lọc từ nguồn thiên nhiên bằng một số phương pháp thực nghiệm. Mục tiêu của luận án là tìm kiếm những hợp chất chất ung thư tiềm năng với khả năng ứng chế enzyme telomerase qua cơ chế làm bền vững cấu trúc G4 từ cơ sở dữ liệu thương mại bằng quá trình sàng lọc mới kết hợp giữa sàng lọc ảo và thực nghiệm.
Ngoài ra NCS cũng mong muốn dự đoán các đích phân tử của các phối tử của G4 thông qua xây dựng và phân tích mạng tương tác protein protein (PPIN). Trong khuôn khổ của luận án, NCS Nguyễn Phương Nhung tập trung nghiên cứu trên hai loại ung thư: ung thư phổi không tế bào nhỏ và ung thư gan.
Phần đầu tiên của luận án tập trung vào phát triển một quy trình sàng lọc ảo để sàng lọc trên quy mô lớn các ứng viên tiềm năng có đặc tính mong muốn bao gồm nhưng không chỉ giới hạn ở ức chế enzyme telomerase, độc tính trên hai dòng tế bào ung thư (A549 và HepG2), và ổn định cấu trúc G4. Đối với 3 mục tiêu đầu tiên, một mô hình tương quan cấu trúc và tác dụng tối ưu hóa đa đích mới (MOOP – QSAR) được áp dụng thông qua việc tích hợp nhiều mô hình thành phần để phân loại các hợp chất và chuyển đổi thành điểm kỳ vọng để xếp hạng các hợp chất. Bằng việc thẩm định trên tệp dữ liệu bao gồm các phân tử có hoạt tính đã biết và các chất decoy, những quy trình này cho thấy khả năng dự đoán tốt xét trên khả năng dự đoán sớm (early recognition BEDROC) và chỉ số làm giàu (enrichment factor EF). Sau đó, từ cơ sở dữ liệu ASINEX với hơn 260,000 hợp chất, 97 phân tử được xếp hạng đầu tiên theo MOOP – QSAR được dự đoán khả năng gắn với các cấu hình khác nhau của G4 qua docking phân tử và chọn lựa ra 31 hợp chất có ái lực mạnh nhất với G4.
Sau đó, hoạt tính in vitro của 31 hợp chất sau sàng lọc ảo được làm sáng tỏ. Chỉ có 6 phân tử làm thay đổi đáng kể nhiệt độ nóng chảy của mô típ F21T telomere ở người bằng thí nghiệm truyền năng lượng cộng hưởng huỳnh quang (FRET). Trong số 6 phối tử G4, ASN 16451954 ức chế mạnh mẽ sự phát triển của bảy dòng tế bào ung thư bao gồm ung thư phổi (A549), ung thư gan (HepG2), ung thư dạ dày (MKN7 và AGS), ung thư xương (MG63), ung thư bàng quang (5637), và ung thư máu (K562). Hai hợp chất khác (ASN 04366462 và BAS 01124639) chỉ có hoạt tính mạnh trên A549, HepG2, MKN7 và AGS. Ngoài ra ba hợp chất trên cũng có khả năng làm tăng quá trình chết theo chu trình (apoptosis) và tác động dừng chu trình tế bào (cell cycle arrest) trên hai dòng tế bào A549 và HepG2 qua thí nghiệm đếm tế bào dòng chảy (flow cytometry).
Phần cuối của luận án bước đầu hé lộ đường truyền tín hiệu sinh học của các hợp chất có hoạt tính ở trên thông qua việc xây dựng mạng tương tác protein-protein của ung thư phổi không tế bào nhỏ và ung thư gan để xác định những protein có khả năng là đích tác dụng của ba hợp chất. Kết quả phân tích mạng protein nhấn mạnh vai trò quan trọng của nhiều protein liên quan đến ung thư mà ba hợp chất có tương tác trên in silico đồng thời cũng xác định một số protein có thể là đích liên quan đến ung thư.
Hội đồng đánh giá cao các kết của nghiên cứu của NCS Nguyễn Phương Nhung, là công trình khoa học có ý nghĩa khoa học và thực tiễn, được thực hiển chỉn chu và công phu. Hội đồng chấm luận án đã họp kín và bỏ phiếu, với kết quả 5/5 phiếu tán thành.
Tại buổi bảo vệ, NCS Nguyễn Phương Nhung gửi lời tri ân tới các thầy cô hướng dẫn, các thầy cô tại USTH, gia đình, người thân và bạn bè đã luôn đồng hành, hỗ trợ và tạo điều kiện thuận lợi để NCS triển khai nghiên cứu và bảo vệ luận án thành công.
PGS.TS. Nguyễn Hải Đăng- Phó Hiệu trưởng USTH đã gửi lời chúc mừng tới NCS Nguyễn Phương Nhung đã thành công bảo vệ luận án tiến sĩ và cảm ơn PGS.TS. Phạm Thế Hải và TS. Nguyễn Thị Kiều Oanh đã tận tình hướng dẫn và hỗ trợ NCS Nguyễn Phương Nhung trong suốt thời gian qua. PGS.TS. Nguyễn Hải Đăng chúc NCS Nguyễn Hồng Nhung tiếp tục thành công trên con đường sự nghiệp sắp tới.
